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Perché invecchiamo, a livello cellulare? Per gran parte del Novecento, la ricerca sull’invecchiamento è stata frammentata in decine di teorie parziali, spesso in competizione tra loro. Nel 2013 un gruppo di ricercatori guidato da Carlos López-Otín ha provato a fare ordine, proponendo un framework unificato, gli “hallmarks of aging”, che da allora orienta gran parte della ricerca sulla longevità, compresa la maggior parte degli argomenti che trattiamo su questo sito.
In breve
- Gli hallmarks of aging sono meccanismi biologici che soddisfano tre criteri: si manifestano con l’età, il loro peggioramento sperimentale accelera l’invecchiamento, e il loro miglioramento sperimentale può rallentarlo.
- Il framework originale del 2013 ne contava 9; una revisione del 2023 lo ha aggiornato a 12, riorganizzandoli in tre categorie.
- Non sono teorie in competizione tra loro: sono meccanismi interconnessi, spesso bersaglio delle stesse abitudini (movimento, alimentazione, sonno) che trattiamo negli altri articoli del sito.
Da 9 a 12: come si è evoluto il framework
Il paper originale del 2013, pubblicato su Cell, proponeva nove hallmarks. Una revisione pubblicata nel 2023 sulla stessa rivista, dagli stessi autori principali, ne ha aggiunti tre, autofagia disregolata, infiammazione cronica e disbiosi del microbiota, e ha riorganizzato l’insieme in tre categorie funzionali: i danni primari, che si accumulano nel tempo; le risposte antagoniste, meccanismi di compensazione che diventano dannosi quando cronicizzano; e gli hallmarks integrativi, che emergono dall’accumulo dei primi due e producono il declino funzionale che osserviamo clinicamente.
I danni primari
Sono le cause di danno più a monte, quelle che si accumulano progressivamente nel tempo indipendentemente da come il corpo reagisce.
- Instabilità genomica: accumulo di danni al DNA nel corso della vita, causati da agenti esterni (radiazioni, tossine) e da errori interni di replicazione.
- Attrito dei telomeri: le estremità protettive dei cromosomi si accorciano a ogni divisione cellulare. Ne parliamo nel dettaglio in Telomeri e Longevità.
- Alterazioni epigenetiche: modifiche nel modo in cui i geni vengono “letti” nel tempo, senza cambiamenti nella sequenza del DNA stesso. Approfondimento in Epigenetica e Invecchiamento.
- Perdita di proteostasi: il declino della capacità cellulare di ripiegare correttamente le proteine e smaltire quelle danneggiate.
- Macroautofagia disattivata: la riduzione, con l’età, del processo di “pulizia cellulare” che ricicla componenti danneggiati. Ne parliamo in Autofagia: cos’è e cosa sappiamo davvero.
Le risposte antagoniste
Questi meccanismi sono, in origine, risposte di compensazione al danno, utili e persino protettive a basse dosi, ma dannose quando diventano croniche o eccessive. È lo stesso principio alla base dell’ormesi, che trattiamo separatamente perché attraversa trasversalmente più di uno di questi meccanismi.
- Percezione dei nutrienti disregolata: le vie di segnalazione che rilevano la disponibilità di nutrienti (mTOR, AMPK, asse insulina/IGF-1) perdono sensibilità con l’età, un meccanismo al centro del razionale scientifico dietro restrizione calorica e digiuno intermittente.
- Disfunzione mitocondriale: il declino nell’efficienza delle centrali energetiche della cellula. Approfondimento in Mitocondri e Invecchiamento.
- Senescenza cellulare: cellule che smettono di dividersi ma non muoiono, accumulandosi nei tessuti e secernendo segnali infiammatori. Ne parliamo in Senescenza Cellulare.
Gli hallmarks integrativi
Sono il risultato dell’accumulo dei danni primari e delle risposte antagoniste cronicizzate: è qui che i meccanismi cellulari si traducono nel declino funzionale osservabile a livello di tessuti e organi.
- Esaurimento delle cellule staminali: la capacità rigenerativa dei tessuti diminuisce quando le riserve di cellule staminali si riducono o perdono funzionalità.
- Alterazione della comunicazione intercellulare: i segnali ormonali, neuronali e infiammatori tra cellule e tessuti si degradano con l’età.
- Infiammazione cronica (“inflammaging”): uno stato infiammatorio di basso grado, persistente, che contribuisce a gran parte delle patologie croniche legate all’età, un filo conduttore che attraversa anche la nostra guida sulla salute metabolica.
- Disbiosi: gli squilibri nella composizione del microbiota intestinale associati all’età. Ne parliamo in Microbiota e Longevità.
Perché questo framework conta, oltre la tassonomia
Il valore degli hallmarks of aging non è solo descrittivo. Per essere classificato come tale, un meccanismo deve soddisfare tre criteri precisi: manifestarsi in modo associato all’età, accelerare l’invecchiamento quando accentuato sperimentalmente, e, punto cruciale, offrire la possibilità di rallentare, fermare o invertire l’invecchiamento quando viene corretto terapeuticamente. È questo terzo criterio a rendere il framework utile oltre la teoria: ogni hallmark è, per definizione, un potenziale bersaglio d’intervento, non solo una descrizione di ciò che va storto. È anche per questo che la maggior parte degli articoli su questo sito, dal digiuno intermittente alla forza dopo i 40, dal sonno agli integratori con più evidenza, si può ricondurre a uno o più di questi dodici meccanismi: non sono argomenti scollegati, sono leve diverse sullo stesso insieme di processi biologici.
Tra le famiglie di proteine che attraversano più hallmarks ci sono le sirtuine: approfondisci il ruolo delle sirtuine nell’invecchiamento.
Domande Frequenti
Quali sono i 12 hallmarks of aging?
Instabilità genomica, attrito dei telomeri, alterazioni epigenetiche, perdita di proteostasi, macroautofagia disattivata, percezione dei nutrienti disregolata, disfunzione mitocondriale, senescenza cellulare, esaurimento delle cellule staminali, alterazione della comunicazione intercellulare, infiammazione cronica e disbiosi.
Qual è la differenza tra i 9 hallmarks del 2013 e i 12 del 2023?
La revisione del 2023 ha aggiunto macroautofagia disattivata, infiammazione cronica e disbiosi, e ha riorganizzato l’insieme in tre categorie funzionali (danni primari, risposte antagoniste, hallmarks integrativi) invece di una lista piatta.
